Cientistas da Universidade de São Paulo (USP) ligados ao Projeto Genoma estão fazendo pesquisas para compreender o funcionamento dos neurônios nos portadores da síndrome de autismo. Os pesquisadores já conseguiram decifrar três genes relacionados à ocorrência de autismo. Os estudos dos cientistas foram publicados no começo deste ano na revista científica Brain Research.

Conforme a bióloga Maria Rita Santos e Passos Bueno, do Centro de Estudos do Genoma Humano (Departamento de Genética e Biologia Evolutiva - Instituto de Biociências), "já há um consenso internacional de que o autismo depende de fatores genéticos. Acredita-se que há vários genes que possam estar associados ao autismo".

Segundo ela, o autismo é uma doença complexa e heterogênea, causada por diversas alterações genéticas. "Algumas formas de autismo são associadas a síndromes genéticas bem estabelecidas, como por exemplo, a síndrome do 'x frágil' alteração do cromossomo x, que é uma síndrome relacionada ao retardo menta" afirma.

Estudo desenvolvido pela equipe da bióloga com mais de 250 portadores de autismo verificou a recorrência de variações entre a quantidade de receptores de serotonina e a própria substância (que atua como neurotransmissora e está relacionada com emoções e com o sono). De acordo com Maria Rita Bueno, verificou-se a disponibilidade de mais serotonina do que de receptores. Há mais "chaves" que "fechaduras", simplifica.

"Possivelmente, há muitos mecanismos genéticos que podem levar ao autismo. Casos que podem ser determinados por erros em genes específicos ou por pequenas variações que estão no genoma que chamamos de SNPs. Vários desses SNPs em alguns genes levam ao autismo" explica a bióloga.

Os pesquisadores da USP conseguiram verificar variações e decifrar três genes relativos à síndrome do autismo (neurogulin 3; neurogulin 4 e shank 3).

04 de maio de 2009 • 09h22

NOVAS PISTAS SOBRE A GENÉTICA DO AUTISMO

A revista científica Nature Genetics publicou resultados de uma mega pesquisa com a colaboração de vários países, tendo encontrado uma série de variações no material genético das pessoas com autismo, bem como alguns resultados promissores.

O autismo é uma complexa desordem neurológica com um amplo espectro de sintomas que variam de indivíduo para indivíduo. Atualmente, não existe um diagnóstico unânime entre todos os pacientes, mas na maior parte dos casos inibe o doente de se comunicar e desenvolver laços sociológicos. Em muitos casos é observado um comportamento agressivo e o surgimento de obsessões pelo afetado. Sabe-se, através de pesquisas realizadas na Califórnia, EUA, que os autistas tem inflamações que são localizadas em regiões específicas da cabeça (para mais detalhes consultar nossos acervos). A doença permanece por toda a vida e as crianças autistas apresentam um QI muito baixo. Não há testes laboratoriais ou de imagem que possam diagnosticar o autismo. Assim o diagnóstico deve ser feito clinicamente, por meio de uma entrevista e pelo histórico do paciente, sendo diferenciado da surdez, dos problemas neurológicos e do retardo mental. A Fonoterapia, terapia ocupacional e fisioterapia são muitos dos tratamentos a que os autistas podem recorrer. Contudo, houve um aumento significativo nas pesquisas genéticas sobre o autismo na última década, nas quais já foram apresentados resultados de genes mais susceptíveis, as formas esporádicas de autismo, bem como a estruturação familiar de autismo. A identificação da susceptibilidade de genes ao autismo irá não só permitir a produção de melhores medicamentos que ajudem na qualidade neuro-comportamental de crianças, como permitirá de igual forma traçar diagnósticos pré-natais. Nos EUA, uma em cada 166 crianças é autista, com uma expressão quatro vezes superior no sexo masculino.

O Projeto Genoma do autismo, considerado um projeto de larga escala, envolve 120 pesquisadores de 19 países, com 50 Instituições participantes entre as quais o National Alliance for Autism Research, Autism Speaks e o National Institutes of Health (NIH). Nesta publicação a equipe com dados de 1.168 famílias (com pelo menos dois membros autistas em cada uma delas), conseguiu identificar uma região do cromossomo 11 que poderá estar ligada ao transtorno do autismo. Identificaram um gene chamado neurexin 1, que acredita-se ser importante na comunicação e no contato entre neurônios, entre genes do genoma e outras regiões do organismo. A neurexin descoberta, tem um importante papel dentro de um grupo especial chamado de neurônios glutamato, sendo que estes genes afetam seu desenvolvimento e função, sugerindo que os mesmos têm um papel crítico no espectro de desordem do autismo.

Os pesquisadores da Universidade de Pittsburgh, nos EUA, conjuntamente com os outros laboratórios que participam do projeto, analisaram o material minuciosamente e procuram ausências e/ou até mesmo duplicações na informação genética. Muitas vezes essas falhas não são necessariamente prejudiciais, porém podem aumentar o risco de autismo quando manifestadas de certa forma. A partir do exame de DNA sobre a variação do número de cópias, ou análise microscópica de inserções ou deleções, os cientistas acreditam estar mais perto da fonte do problema.

Esta primeira fase do Projeto consiste na caracterização do genoma, utilizando diferentes técnicas para analisar o DNA das famílias, entre elas o SNP array e marcadores do tipo microssatélites. O SNP array é um tipo de microarray de DNA na qual é usado para detectar polimorfismos dentro de uma população. Um SNP é a principal variação no genoma - existem cerca de 5-10 milhões de SNPs no genoma humano. Os SNPs são altamente conservados através da evolução e dentro de uma população e desta forma um mapa de SNPs serve como um excelente mapa genético para as pesquisas. Por conseguinte, a técnica de microssatélites, SSR, baseia-se no uso de dois pares de primers e da reação de PCR para detectar variações em locos de seqüências repetitivas. Seqüências repetitivas simples (microssatélites) são seqüências de nucleotídeos (um, dois, três ou quatro nucleotídeos) que se repetem inúmeras vezes lado a lado na fita de DNA. O conteúdo informativo de um loco SSR é bastante alto justamente por se tratar de seqüências de alta taxa evolutiva. SSR apresenta-se como uma ferramenta extremamente eficiente na identificação e diferenciação de indivíduos.

Estes pesquisadores esperam analisar um total de 1500 amostras criando um mapa genético o mais completo possível, e com todos os intervalos críticos. O foco será identificar a exata variação nucleotídica entre os genes que levam a essa pré-disposição para o autismo. O Projeto pretende responder questões sobre os mecanismos patofisiológicos do autismo. “Esta é a maior e mais ambiciosa tentativa de localizar os genes que conferem a vulnerabilidade ao autismo”, disse o diretor da NIH, Elias A. Zerhouni. “Este projeto revelará pistas que terão influência nas pesquisas sobre o autismo nos próximos anos”, concluiu Zerhouni. O porta-voz da Sociedade Nacional do Autismo do Reino Unido, Benet Middleton, frisou que “podemos estar muito felizes com estes resultados, mas é prematuro dizer que soluções imediatas em diagnósticos existirão já no próximo ano”. A segunda fase do projeto seguirá as diretrizes traçadas pelos resultados finais do primeiro, segundo comentou o Dr. Bernie Devlin.

11/04/2007
Marcos Siqueira - Equipe Biotec AHG

DESCOBERTA ASSOCIA O GENE CNTNAP2 AO AUTISMO

Uma equipe de cientistas do Wellcome Trust Centre for Human Genetics, pertencente à Universidade de Oxford, Inglaterra, por meio de um estudo, mostrou a existência de uma ligação genética funcional entre diferentes desordens prejudiciais ao desenvolvimento da linguagem. O resultado dessa pesquisa foi publicado na edição deste mês do New England Journal of Medicine.

O artigo revela a descrição do isolamento de um novo regulador-alvo, o gene FOXP2 ("forkhead box P2”), que possui funções neurais. Este gene mostrou evidências de associação a deficiências relacionadas à linguagem – o que ficou claro ao observar danos nesse tipo de função em um grande número de famílias. Estudos realizados com mutações já conhecidas em seres humanos e em camundongos mostraram fortes evidências de que o FOXP2 regula a função de genes envolvidos no desenvolvimento de diversos tipos de tecidos, como o cerebral. Os pesquisadores sabem que a ocorrência de mutações raras no gene FOXP2 tem como efeito uma desordem na fala e na linguagem. Estima-se que aproximadamente 2% dos indivíduos que possuem uma dispraxia verbal carregam uma mutação pontual nesse gene. Outra informação importante, da qual os pesquisadores têm conhecimento, é a de que uma mutação no FOXP2 não constitui necessariamente um fator de risco para a ocorrência de danos na linguagem.

A hipótese sustentada pelos cientistas é a de que rotas neurais distantes do FOXP2 influenciam fenótipos mais comuns, como os danos específicos na linguagem. Para testar essa hipótese, regiões genômicas ligadas ao FOXP2 foram rastreadas, através da técnica de imunoprecipitação da cromatina. Os pesquisadores conseguiram investigar, com mais precisão, um gene específico que apresentava maiores chances de influenciar na linguagem. A partir daí, foram testadas as associações entre os polimorfismos de nucleotídeos simples (single-nucleotide polymorphisms, SNPs), no gene FOXP2, e as deficiências na linguagem em 184 famílias.

Os resultados obtidos mostraram uma ligação entre o FOXP2 e o gene contactin associated protein-like 2 (CNTNAP2, sigla em inglês). O CNTNAP2 codifica uma proteína da família neurexin, que atua como molécula de adesão celular e como receptora de diferentes tipos de substâncias, no sistema nervoso de vertebrados. Esse gene está associado a uma desordem ligada ao espectro autismo (autismo), porém com uma quantidade muito pequena de casos ocorridos. Além dessa doença, esse gene pode estar vinculado à outra enfermidade, conhecida como dano de linguagem específica (specific language impairment, SLI). Os pesquisadores realizaram a análise dos SNPs do CNTNAP2, em crianças que desenvolveram um dano específico de linguagem. O que despertou a atenção dos pesquisadores foi o fato de uma região desse gene coincidir com uma área associada ao atraso no desenvolvimento da linguagem, em crianças com autismo. Esse transtorno caracteriza-se por apresentar alterações na qualidade da comunicação, na interação do indivíduo com a sociedade e na capacidade de usar a imaginação, ocorrendo antes dos 3 anos de idade. O autismo pode ser chamado de espectro autista.

A partir dos resultados obtidos, foi possível, aos pesquisadores, concluir que as rotas de ligação entre os genes FOXP2 e CNTNAP2 oferecem um mecanismo que vincula duas síndromes clinicamente diferentes, relacionadas a problemas na linguagem.

13/11/2008
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG

INFLAMAÇÃO NO CÉREBRO PODE ESTAR LIGADA AO AUTISMO

Determinados tipos de inflamações, presentes nos tecidos cerebrais, podem estar intimamente ligadas ao autismo, de acordo com estudo realizado recentemente por pesquisadores da Universidade John Hopkins, na Califórnia (EUA).

A pesquisa mostra que o cérebro de algumas pessoas autistas possui claros sinais de inflamação, sugerindo uma relação entre a doença e a ativação do sistema imune do indivíduo. Não se sabe, no entanto, se estas inflamações poderiam ser a causa ou apenas um efeito decorrente das alterações no cérebro dos autistas.

“Os estudos reforçam a teoria de que a resposta imune no cérebro está envolvida com autismo, mas ainda não é claro se a inflamação é uma conseqüência da doença ou uma causa dela, ou ambos”, diz o Dr. Carlos Pardo-Villamizar, um dos autores do estudo. Mesmo assim, a pesquisa deverá servir como referência para o desenvolvimento de novos tratamentos, afirmou o pesquisador. Os cientistas já haviam encontrado indícios de que o sistema imune estava ligado à doenças, mas nada que pudesse comprovar a teoria. “Desta vez, ao invés de observarmos o sistema imune como um todo, nos focamos nas respostas imunes do sistema nervoso, um conjunto menor e relativamente fechado”, disse Villamizar. Resultados “As descobertas sugerem que a inflamação é localizada em regiões específicas da cabeça, e não causada por anormalidades do sistema imunológico fora do cérebro”, explicou a Dra. Diana L. Vargas, líder da equipe de pesquisas. Agora, a médica e seus colegas procuram estudar como a herança genética de pacientes e famílias pode influenciar as reações no cérebro dos autistas.

Na pesquisa, os médicos examinaram tecidos de diferentes regiões do cérebro em onze pessoas que possuíam autismo -mortas em acidentes, com idades entre cinco e 44 anos. Eles também mediram os níveis de duas proteínas características do sistema imune -as chemoquinas e as citoquinas- em seis pacientes vivos, portadores de autismo, com idades entre cinco e doze anos.

Comparados com o cérebro de pessoas normais, os cérebros dos autistas apresentavam processos inflamatórios em diversas regiões, produzidos por células conhecidas como microgliais e astrogliais. Estas células, que fazem parte do sistema nervoso, auxiliam na fixação dos neurônios e na retirada de detritos resultantes de inflamações, lesões ou doenças.

Além disso, os pesquisadores descobriram que os níveis das proteínas eram muito maiores nos autistas do que em pessoas comuns. As citoquinas e chemoquinas são encontradas no Líquor Cérebroespinhal – a substância que recobre e protege o cérebro e medula espinhal.

A doença é causada por uma desordem na formação do cérebro, ainda na infância. De acordo com a Associação Americana de Neurologia, o mal afeta entre duas e cinco crianças a cada mil nascidas, e possui quatro vezes mais chances de ocorrer em meninos do que em meninas. Crianças com autismo podem possuir problemas de relacionamento social e comunicação, além de geralmente realizarem movimentos repetitivos e estabelecerem ligações incomuns a determinados objetos e rotinas.

17/11/2004
Guilherme Mota - Equipe Biotec AHG

PORTUGUESES EM PROJETO INTERNACIONALPARA APURAR GENES RESPONSÁVEIS PELO AUTISMO

Uma equipa multidisciplinar de investigadores portugueses vai participar na segunda fase de um projecto internacional para identificar os genes responsáveis pelo autismo, anunciou hoje o Instituto Nacional de Saúde (INSA) Ricardo Jorge.

Além de investigadores desta instituição, a equipa portuguesa integra ainda elementos do Hospital Pediátrico de Coimbra e do Instituto Gulbenkian de Ciência, sendo constituída também por pediatras, psicólogos e educadores, segundo um comunicado divulgado pelo INSA.

A primeira fase do projecto, que criou o maior banco genético mundial e realizou uma análise genómica para mapear os genes de susceptibilidade para o autismo envolveu 120 cientistas, de mais de 50 instituições em 19 países.

No início de Março arranca a segunda fase do projecto, em que participa a equipa portuguesa, e tem como objectivo examinar todo o genoma para detectar associações de novos marcadores genéticos com o autismo e variações no número de cópias existentes ao longo dos cromossomas.

De acordo com o comunicado, os resultados obtidos vão permitir desenvolver novos projectos, como a sequenciação de ADN (ácido desoxirribonucleico) em larga escala "para identificar as alterações genéticas que levam a um aumento de susceptibilidade para o autismo".

Investimento de 11 milhões de euros

Esta segunda fase do projecto vai desenrolar-se por três anos e representa um investimento financeiro de 11,2 milhões de euros, suportado por parceiros internacionais públicos e privados, que "não tem precedentes na área da investigação do autismo".

O autismo é uma doença do foro neurológico que se caracteriza por dificuldades de interacção social e comunicação, associadas a comportamentos repetitivos e estereotipados, cuja origem é desconhecida na maioria dos casos.

A doença possui diversos graus, que vão desde a deficiência mental severa até formas leves, nas quais os doentes têm capacidades cognitivas normais.

A equipa multidisciplinar portuguesa que integra o Projecto do Genoma do Autismo foi galardoada em 2005 com o Prémio Pfizer de Investigação Clínica por um estudo que identifica a prevalência do autismo em crianças em idade escolar, concluindo que existe uma associação entre o autismo e múltiplos genes.

A investigação premiada concluiu que a prevalência global estimada das Perturbações do Espectro do Autismo (PEA) nas crianças em idade escolar é 0,92 por cada mil crianças em Portugal Continental e de 1,56 por cada mil alunos nos Açores, com predomínio no sexo masculino.

O projecto do Genoma do Autismo é promovido pela organização sem fins-lucrativos Autism Speakers e um consórcio internacional de investigadores, famílias e agências governamentais.