O azul de metileno mostra potencial no tratamento do transtorno bipolar

Autora: Jill Stein

O azul de metileno composto, que tem uma variedade de usos, reduz acentuadamente os sintomas residuais de depressão e mania em pacientes com transtorno bipolar, de acordo com resultados de um estudo de fase 3 lançado no 24º Congresso do Colégio Europeu de Neuropsicofarmacologia.

No entanto, os dados do estudo de 26 semanas também mostram que o agente oral só melhora ligeiramente os sintomas cognitivos.

"Sintomas residuais de depressão e de ansiedade ocorrem em mais da metade dos pacientes submetidos ao tratamento para o transtorno bipolar, e muitas vezes, são a principal razão pela qual os pacientes não podem voltar ao pleno funcionamento", disse Martin Alda, MD, professor e membro do Departamento de Psiquiatria, Universidade Dalhousie, em Halifax, Nova Scotia, no Canadá, ao Medscape Medical News.

"Abordagens comumente usadas para o gerenciamento de sintomas residuais, que normalmente envolvem otimização de estabilizadores de humor - como o lítio, carbamazepina, antipsicóticos atípicos, e lamotrigina - podem ser úteis ao ponto de os pacientes não apresentarem mais depressão profunda ou mania grave, no entanto, eles ainda não estão capazes de funcionar a 100%."

"Enquanto não há nenhum tratamento específico aprovado para o manejo dos sintomas residuais em pacientes bipolares, há ainda menos opções para a disfunção cognitiva, que está presente na maioria dos pacientes com transtorno bipolar," acrescentou. "Diferentes ideias têm sido tentadas, incluindo a reabilitação cognitiva, insulina intranasal, e N-acetilcisteína, mas nada foi demonstrado como totalmente eficaz e nada é usado na prática clínica."

O Dr. Alda foi rápido ao salientar que cerca de um terço dos pacientes com transtorno bipolar irão melhorar significativamente com o estabilizador de humor lítio administrado como monoterapia e não terão sintomas residuais ou disfunção cognitiva.
Protocolo de estudo do azul de metileno

O azul de metileno é usado principalmente para o tratamento de envenenamento por monóxido de carbono, mas também é usado como um corante para melhorar a visualização de tecidos durante a cirurgia. Diversos estudos clínicos de transtorno bipolar têm relatado efeitos favoráveis sobre o humor com o composto.

O Dr. Alda e sua equipe levantaram a hipótese de que o azul de metileno poderia melhorar os sintomas residuais em pacientes bipolares por conta de um possível efeito neuroprotetor mediado pela inibição das enzimas óxido nítrico sintase e guanilato ciclase.

O estudo envolveu 37 homens e mulheres de 18 a 65 anos de idade que satisfaziam ambos os critérios de diagnóstico e pesquisa, de acordo com os critérios para transtorno bipolar da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV).

No início do estudo, 20 pacientes eram eutímicos, 14 pacientes estavam levemente deprimidos, e 3 pacientes apresentavam uma ciclagem leve.

Os pacientes foram randomizados para 13 semanas de tratamento com azul de metileno em baixa dose (15 mg por dia), que foi um substituto para o placebo, ou em alta dose (195 mg por dia), e depois passaram para um tratamento alternativo durante as próximas 13 semanas. Como o azul de metileno altera a coloração da urina, não foi possível utilizar um placebo padrão.

Todos os participantes foram tratados com lamotrigina como estabilizador de humor primário; medicamentos adicionais foram permitidos, desde que se mantivessem constantes durante todo o ensaio.

Melhoras observadas com azul de metileno

A pontuação na escala de classificação de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) na linha de base foi 11,1 ± 7,7, a escala Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) foi de 5,5 ± 5,0, a pontuação na Young Mania Rating Scale foi de 2,8 ± 3,2, e a Hamilton Anxiety Scale (HAMA) foi de 7,4 ± 4,6.
"Nossa principal descoberta foi que a dose ativa de azul de metileno foi muito eficaz para problemas residuais, com os pacientes sentindo uma melhora subjetiva e em medidas objetivas, incluindo as escalas de classificação para a ansiedade e depressão", disse o Dr. Alda.

Em comparação com a dose de placebo, a dose ativa de azul de metileno levou a melhora dos sintomas de depressão nas escalas MADRS e HAMD de 6,6 ± 14,2 e 4,1 ± 10,0 pontos, respectivamente (medidas de efeito, 0,47 e 0,42, respectivamente; P = 0,02 e 0,03, respectivamente).

Além disso, os pacientes na dose ativa relataram uma melhora na ansiedade na escala HAMA de 4,1 ± 9,0 pontos (medida do efeito, 0,46; P = 0,004). As pontuações de mania mantiveram-se baixas e constantes ao longo do estudo.

O efeito do azul de metileno nos sintomas cognitivos, como a memória verbal, foi fraco e apenas marginalmente significativo. De forma importante, o composto não piorou qualquer um dos sintomas cognitivos.

"Embora os resultados tenham sido menos marcantes na memória verbal, não sabemos se realmente 13 semanas é tempo suficiente para melhorar o funcionamento neuropsicológico, que pode ser medido estatisticamente, mas não para ter um enorme efeito sobre o funcionamento geral", disse o Dr. Alda.

A medicação foi bem tolerada, com apenas efeitos adversos transitórios, como náuseas.

Embora 10 pacientes tenham abandonado o estudo, principalmente porque não gostavam da coloração azul da sua urina, 5 pacientes permaneceram no tratamento ativo após a conclusão do ensaio.

Transtorno Bipolar: uma doença tratável

"A primeira mensagem para se levar é que o azul de metileno é um bom tratamento para pacientes com transtorno bipolar que não se estabilizaram em seu tratamento atual", disse o Dr. Alda.

"A segunda mensagem é que as pessoas com transtorno bipolar podem realmente evoluir muito bem com o tratamento e muitas vezes podem melhorar a ponto de pleno funcionamento.
Quando vemos pacientes que estão um pouco melhores, não devemos ficar totalmente satisfeitos, e devemos procurar uma recuperação tão completa quanto possível."

"O tratamento é ideal para pacientes que não melhoram 100% - que ao invés disso estão em 70% a 80%, ou seja, pararam de ter depressão e episódios maníacos, mas ainda não chegaram lá", acrescentou. "Esses pacientes seriam candidatos para o azul de metileno. É um 'ajuste' ao invés de um tratamento primário com estabilizadores de humor."

Um "estudo interessante"

"Este é um estudo muito interessante. Ele me faz lembrar de quando eu comecei a psiquiatria há 30 anos. Havia uma equipe de Dundee, na Escócia, relatando que o azul de metileno poderia ser útil na psicose maníaco-depressiva", disse David Nutt, DM, que é professor de neuropsicofarmacologia do University College em Londres, Reino Unido, ao Medscape Medical News. "Há uma ressurreição cíclica do azul de metileno em psiquiatria, porque parece ser biologicamente ativo, mas o problema é que historicamente estes ensaios não são replicados."

"Sintomas residuais são comuns em pacientes com transtorno bipolar, como são em todo transtorno psiquiátrico, e ninguém fica totalmente melhor, exceto talvez os pacientes com transtorno de pânico", explicou o Dr. Nutt. "Sintomas residuais são incapacitantes e que tornam os pacientes vulneráveis à recaída, por isso é importante objetivar que as pessoas passem de um estado de recuperação para um estado de remissão. Estudos nesta área são bem vindos. Se o azul de metileno funciona neste cenário, isso será ótimo, mas os dados do presente estudo precisam ser replicados. O tempo dirá."

O estudo foi financiado pelo Stanley Medical Research Institute em Washington DC. O Dr. Alda e o Dr. Nutt não declararam relações financeiras relevantes.

24th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP). Abstract P.2.e.001. Presented September 5, 2011.
Jill Stein is a freelance writer for Medscape.
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